以“毒”攻毒：疫苗的传奇历史

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　　当下人类对付病毒的方法有三种，第一种是公众熟悉的一些公共卫生措施，如消毒、通风、清洁等，这有利于阻隔病毒传播，不给病毒生存提供土壤；第二种是抗病毒药物，可以有效地抑制病人体内的病毒，不过这必须要在得病之后的治疗中才能使用；第三种便是研制疫苗。

　　什么是疫苗？疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

　　疫苗有多重要？当艾滋病在撒哈拉以南非洲肆虐了四分之一个世纪后，当地居民的平均寿命下降了整整20年。直到目前为止，人类还没有研制出艾滋病的相关疫苗……在这个时代，疫苗常常成为公众舆论挞伐的箭靶，上面的例子也许能提醒大家，在20世纪人类平均寿命的巨大增长中，疫苗起到了多么重大的作用。

　　疫苗的研制与改进是一部人类的史诗，也是科学与工业的传奇。人类一步步攻克了狂犬病、脊髓灰质炎、乙肝、黄热病……在《疫苗的史诗：从天花之猖到疫苗之殇》中，让-弗朗索瓦·萨吕佐用娓娓道来的笔法不仅引人入胜，还回答了关于疫苗制造、疫苗成分与艾滋病疫苗研制等相关问题。法国病毒学家萨吕佐曾主持抗病毒疫苗的生产，现任世界卫生组织顾问，负责向许多发展中国家传播疫苗研发技术。当然，书里也没有回避疫苗引起的争议，例如乙肝与麻疹疫苗被认为可能导致多发性硬化症与自闭症。然而事实当真如此吗？

　　极尽曲折的诞生

　　2009年8月，我国公布了甲型H1N1流感病毒的临床研究成果，在欧美等制药巨头之前，以破纪录的时间研制出了H1N1流感疫苗。这是一种安全性高的灭活疫苗，而不是减毒活疫苗。灭活疫苗和减毒活疫苗是疫苗的两种类型，减毒活疫苗的优势在于接种后可以在人体内不断繁殖，许多疫苗效果比较持久，只需要打一到两针就好。麻疹、水痘、流行性腮腺炎等疫苗都是减毒活疫苗。

　　灭活疫苗则有着不同的原理，即用各种方法(比如加热)让这些病原不能在人体内繁殖，比如狂犬疫苗、流感疫苗和甲型肝炎疫苗。这些疫苗制作起来相对容易，不需要对病毒进行改变，只要杀灭病毒的活性就好了。但它的缺点在于产生的免疫力比较低，病毒不增殖，要多次接种才行。疫苗有着极尽曲折的诞生历程和传奇历史——虽然它的研发历史不过短短几十年。

　　与可以在光学显微镜下观察到的细菌不同，病毒的体积小到1940年的电子显微镜发明出来后才被观察到，而且细菌可以培养，病毒却无法独立繁殖，这导致病毒学严重落后于细菌学，到二十世纪三十年代，人类只研制出寥寥几种病毒的疫苗，比如天花疫苗。

　　阻挡疫苗的大规模生产的最重要原因，是很长一段时间里，疫苗需要以动物为供体。天花疫苗是在小母牛犊的肋部制备的，狂犬疫苗取自羊脑。疫苗之父爱德华·詹纳在研制天花疫苗的过程中发现，从人的体内取病毒，“种植”到下一个人身上，很容易引发其他疾病的大规模传播。于是人们开始从动物身上想办法。

　　二十世纪三十年代，研究者将只在灵长类动物和蚊子之间传播的黄热病毒传染给了鼠类，再传染给受精鸡蛋。病毒与细菌的稳定不同，它在增殖时有高频的突变能力，在跨越物种屏障时变异能力更高。黄热病毒为了适应新的宿主发生了变异，研究人员惊喜地发现，这种变异后的病毒失去了让人类患病的能力。于是疫苗诞生。但这毕竟是不可复制的成功，作者在书中评价这次疫苗的发现为“撞大运的独一份”。

　　人们可以通过尝试用各种动物相继实验，看看毒性是否减弱，但一开始，在细胞培养技术还没有发展起来的时候，人们只能一点点在动物身上提取病毒，这个过程有些残忍。作者在书中详细描述了让牛感染牛痘的过程：“首先要给牛犊的肋部剃毛，清洗种痘区域并在上面留下许多划痕。之后，再用牛痘病毒的溶液涂抹这片区域。一定要仔细地摩搓这片裸露的皮肤，确保病毒渗入伤口之中。到了第五天，病毒的繁殖已十分旺盛，这时需要再给牛犊的肋部消毒，用刮匙取下用于制备疫苗的组织——淋巴、痂盖和真皮组织。这种黏糊糊的物质就是疫苗原液了。”总之，这样在活的动物身上培育疫苗，过程充满偶然性，很难保证质量和无菌的环境，数量更是少之又少。

　　给疫苗盖个玻璃房

　　二十世纪五十年代后，由于细胞培养技术的发展，疫苗才迎来了质的飞跃。细胞培养技术就是在生物体上将组织取下之后，放进无菌的实验室进行培育，用玻璃等实验器皿为其搭建一座“房子”，让病毒在一个个“房间”里生长，并且测量每个“房间”中病毒的数量(此前要借助数十只动物才能完成病毒量的测定)。取自猴肾的脊髓灰质炎疫苗便是用这种方式，逐渐实现了批量生产。这是现代疫苗学的里程碑。

　　但也不是全无风险。首先，这需要每年“牺牲”掉几千只猴子；其次，猴子身上可能携带有其它的病毒，并感染人类。1967年，贝尔格莱德和法兰克福的制药实验室工作人员纷纷染上一种神秘的病，导致七人死亡，这些人都与从乌干达运来的长尾猴接触过。这批长尾猴是为了制作疫苗而准备的。得了这种病的人先是发热，然后出血，继而死亡。这种病毒后来被命名为马尔堡病毒，与可怕的埃博拉病毒很相似。一时间舆论哗然。

　　随着科学的发展，二倍体细胞培养和转化细胞培养再一次在疫苗领域掀起一场场革命。科学家们研究出了用有无限增殖能力的猿猴异倍体细胞替代。1980年，梅里厄研究所新建了一座大楼专门用于疫苗的生产，全世界的制药机构都慕名来参观，很快，三千万支灭活脊髓灰质炎疫苗在这座楼里被生产出来，2007年达到一亿支。脊髓灰质炎疫苗成了利用细胞培养技术制作的第一种疫苗。

　　二十世纪八十年代开始进入了工业化生产，但依旧边缘，其营业额不足全球制药业的百分之五。直到九十年代后期，疫苗才成为世界各大制药公司趋之若鹜的重点项目，这其中有不可回避的经济原因。一系列高价新型疫苗上市，如二十一世纪初的肺炎链球菌结合疫苗，让其生产商在一年的营业额达到10亿欧元，引发了疫苗界的轰动和变革。一方面，优质的疫苗成了稀缺品，令人们趋之若鹜，许多大型制药公司开始成立疫苗的独立实验室，另一方面，人们开始意识到大规模普及疫苗对提升国民健康水平带来的巨大改变。对非洲最贫穷国家的疟疾研究证明，健康水平的改善对国家的经济发展水平起到巨大作用。

　　鸡蛋撑起疫苗半边天

　　不过时至今日，仍有一些疫苗是用动物制作的，比如流感疫苗。流感疫苗大致分为两类，一类是季节性流感疫苗，一类是特定的流感疫苗，叫作大流行流感疫苗。针对季节性流感，世界卫生组织和各个国家的流感中心都会对流感病毒进行跟踪，其间收集到的毒株会被送到世卫组织的研究中心进行分析，筛选出当年的疫苗毒株。毒株被提供给生产商，各大药厂便开始了季节性流感疫苗的生产。

　　生产流感疫苗使用的是受精鸡蛋，那么问题来了，当流感遇到禽流感，疫苗的原材料鸡蛋会不会受到污染？如果大量禽类遭到扑杀，有没有足够的鸡蛋制作疫苗？对一些流感疫苗，一颗鸡蛋可以制作一支疫苗。

　　《疫苗的史诗》一书中写了用鸡蛋制作疫苗的过程，其实原理并不复杂：首先将鸡胚置于孵化器之中，等孵化到第10天或11天时，凭特制照明设备确定胚胎位置，取下一部分蛋壳，使用针管将含有病毒的物质注入蛋壳里，再以玻璃封口，涂上石蜡，重新将鸡胚放回孵化器中。1930年便有科学家摸索到了这种方法，不过实现起来却并不容易。一来以当时的技术，很难实现无菌操作，二来是人们无法确定病毒是不是真的能进入鸡蛋并繁殖。之后，研究者逐渐解决了这两个问题。

　　这一偶然发现对疫苗的制作产生了巨大影响，许多病毒被证明都可以在鸡蛋中培养，时至今日，鸡蛋仍旧是许多世界通用流感疫苗的原材料，比如许多儿童易感的传染病麻疹或流行性腮腺炎疫苗。用作者的话说，是“鸡蛋撑起了疫苗的半边天”。

　　作者在以近代微生物学的奠基人巴斯德命名的法国巴斯德研究所的14年中从事疫苗生产工作。从最初的在培养板上用培养瓶制作疫苗，到采用容积1500升的生物反应器发酵罐大规模制作疫苗，短短十几年间，疫苗学的研究和发展突飞猛进。

　　当下关于疫苗的安全性也有不少争议。法国就曾抗议过甲型H1N1流感疫苗，认为其研发太过匆忙，还会引发一系列严重的副作用。疫苗从决定制备到上市只有短短五个月时间，而引发的副作用也至今无法解释。不过许多专家还是认为打比不打好，就像作者引用流感领域泰斗级教授埃德温·基尔伯恩的话：虽然打了疫苗“狼”没来就是白费功夫，但总比“狼”来了却没打疫苗强呀！

　　人类对流感疫苗的研究还在继续，希望能研究出一种可以“以一敌多”的新型疫苗。真的存在“万能”的疫苗吗？我们不知道，但越来越多的国家已经开始了这项研究。

　　▌陈梦溪
【编辑:田博群】